3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪胺
[CAS 89464-87-9]

基本信息

• 产品分类: 医药中间体 >> 杂环化合物中间体 >> 吡嗪类化合物
• 产品名称: 3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪胺
• 英文名: 3-Methoxy-5-methyl-2-pyrazinamine
• 分子式: C₆H₉N₃O
• 分子量: 139.16
• CAS 登录号: 89464-87-9
• EC 号码: 643-017-4
• 分子行输入简码SMILES: CC1=CN=C(C(=N1)OC)N

物理化学性质

• 密度: 1.2±0.1 g/cm³ 计算值^*
• 沸点: 249.6±35.0 °C 760 mmHg (计算值)^*
• 闪点: 104.8±25.9 °C (计算值)^*
• 折射率: 1.558 (计算值)^*

^* 使用计算机软件 Advanced Chemistry Development (ACD/Labs) Software.

安全数据

• 危险品标志: GHS05;GHS07 危险
• 危害标签: H317-H318
• 防护标签: P261-P264+P265-P272-P280-P302+P352-P305+P354+P338-P317-P321-P333+P317-P362+P364-P501

危害分类

危害	分类	类别码	危害标签
严重眼损伤	Eye Dam.	1	H318
皮肤致敏	Skin Sens.	1	H317

chemBlink 化学品故事

3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪胺（3-Methoxy-5-methyl-2-pyrazinamine，CAS 89464-87-9）是一种主要作为研究和有机合成中间体使用的小分子含氮杂环化合物，也称为 2-amino-3-methoxy-5-methylpyrazine 或 3-methoxy-5-methylpyrazin-2-amine。其分子式为 C₆H₉N₃O，分子量为 139.16。这个分子由一个吡嗪环以及氨基、甲氧基和甲基三个取代基组成。这样一个看似简单而紧凑的结构，使它成为药物化学研究中可以利用的 building block。

吡嗪是一个含有两个氮原子的六元芳香杂环，两个氮原子位于环上彼此相对的位置。从几何形状看，它与苯环相似，但是用两个氮原子取代碳原子以后，整个芳环的电子性质会发生明显变化。吡嗪衍生物在药物化学中相当常见，因为环上的氮原子可以影响分子的极性、氢键作用、碱性以及分子与生物靶点结合部位之间的相互作用。

CAS 89464-87-9 又在这个杂环上安排了三个性质不同的取代基。氨基既能够参与氢键作用，又可以作为形成新化学键的反应位置；甲氧基能够改变芳环周围的电子和空间环境；甲基则提供了一个很小的疏水性取代基。对于药物化学家来说，这样的分子并不仅仅是“一个取代吡嗪”，而是一个已经预先准备好的分子片段，可以把特定的结构和性质带入更大的目标分子。

这个化合物历史上一个比较有意义的研究背景来自内皮素受体（endothelin receptor）的药物化学研究。Endothelin-1 是人体内一种作用很强的信号肽，对血管具有显著影响。其中 endothelin-A（ET_A）受体曾成为重要的药物研究靶点，研究人员希望找到能够阻断内皮素作用、但又不属于肽类的有机小分子。

1997 年，Zeneca Pharmaceuticals 的 Bradbury 等人在 Journal of Medicinal Chemistry 发表了一项关于 non-peptide ET_A receptor antagonists 的系统研究。他们以萘磺酰胺结构为基础，研究了多种六元含氮杂环，用来替代早期先导化合物中的异噁唑结构。研究涉及吡啶、嘧啶、哒嗪和吡嗪等不同杂环，并发现 2-pyrazine 系列为进一步提高受体亲和力提供了特别有价值的结构空间。

3-Methoxy-5-methyl-2-pyrazinamine 出现在与这一研究项目相关的合成化学中。它的氨基可以把吡嗪片段连接到含磺酰基的分子骨架上，由此形成 N-pyrazinyl sulfonamide 衍生物，再进一步评价这些化合物对 ET_A 受体的作用。这里必须区分中间体与最终活性化合物：CAS 89464-87-9 本身不能因此称为 endothelin antagonist，它的作用是作为杂环 building block，帮助研究人员构建和比较具有生物活性的更复杂分子。

这种区别实际上体现了药物化学中非常重要的 structure-activity relationship，也就是 SAR 研究方法。药物研究人员通常不会找到一个分子以后就停止，而是围绕这个分子合成一系列结构相近的化合物，每次有计划地改变一个结构因素。例如把一种杂环换成另一种杂环，把取代基移动到另一个位置，或者把甲基换成氯原子等其他小基团，然后通过生物实验观察这些变化怎样影响活性和选择性。

1997 年的这项研究就是很好的实例。研究人员不断调整吡嗪环上的取代基，最终得到具有很高活性和选择性的 ET_A receptor antagonists。其中一个 5-chloro-3-methoxy-2-pyrazinyl 衍生物的 ET_A pIC₅₀ 达到 8.1，并且在大鼠实验中表现出持续数小时的 endothelin-induced pressor response 抑制作用。这些生物活性属于更加复杂的磺酰胺衍生物，而不是 CAS 89464-87-9 本身，但它们很好地说明了为什么 substituted aminopyrazines 会成为这一药物研究项目中的有用分子模块。

这个化合物的制备化学也很有代表性。公开专利记载了几种制备 3-methoxy-5-methylpyrazin-2-amine 的方法。一种方法以 2-amino-3-bromo-5-methylpyrazine 为原料，在甲醇中与甲醇钠反应，以甲氧基取代溴。另一项专利方法则从相应的 pyrazine N-oxide 出发，通过催化加氢得到 3-methoxy-5-methylpyrazin-2-amine，并报道了较高的产率。这些不同路线说明，在已经形成的杂芳环上改变取代基，是制备药物研究 building block 的一种重要方法。

今天，CAS 89464-87-9 主要作为研究用 building block 在商业市场供应。因此，它的故事并不像著名药物或大宗工业化学品那样具有一个广为人知的最终用途。它更像是药物化学的“实验词汇”：研究人员需要大量结构明确的小型杂环化合物，才能系统改变目标分子的结构，并观察每一次改变带来的结果。

3-Methoxy-5-methyl-2-pyrazinamine 很好地说明了一个看似冷僻的试剂背后可以包含多少药物化学思想。在一个六元含氮环上安排三个不同取代基，就产生了一种特定的电子性质、空间结构和化学反应性。它本身未必会成为药物，但正是无数这样的分子使药物发现中最基本的一种方法成为可能：改变结构，测量结果，理解差异，然后根据得到的知识设计下一个分子。

References

1. Bradbury, R. H.; Bath, C.; Butlin, R. J.; Dennis, M.; Heys, C.; Hunt, S. J.; James, R.; Mortlock, A. A.; Sumner, N. F.; Tang, E. K.; Telford, B.; Whiting, E.; Wilson, C. (1997). "New Non-Peptide Endothelin-A Receptor Antagonists: Synthesis, Biological Properties, and Structure-Activity Relationships of 5-(Dimethylamino)-N-pyridyl-, -N-pyrimidinyl-, -N-pyridazinyl-, and -N-pyrazinyl-1-naphthalenesulfonamides." Journal of Medicinal Chemistry, 40, 996-1004.
https://doi.org/10.1021/jm9604585

2. U.S. Patent US5668137A (1997). Synthetic chemistry relating to substituted aminopyrazines and endothelin receptor antagonists.
https://patents.google.com/patent/US5668137A/en

3. U.S. Patent US5998618A (1999). Process for preparing 3-alkoxy-5-alkylpyrazin-2-amines.
https://patents.google.com/patent/US5998618A/en