2-氯乙氧基乙醇
[CAS 628-89-7]

基本信息

• 产品分类: 化学试剂 >> 有机试剂 >> 脂肪醇
• 产品名称: 2-氯乙氧基乙醇
• 英文名: 2-(2-Chloroethoxy)ethanol
• 别名: Diethylene glycol monochlorohydrin
• 分子式: C₄H₉ClO₂
• 分子量: 124.57
• CAS 登录号: 628-89-7
• EC 号码: 211-059-9
• 分子行输入简码SMILES: C(COCCCl)O

物理化学性质

• 密度: 1.1±0.1 g/cm³ 计算值^*, 1.18 g/mL (实验值)
• 沸点: 182.5 °C 760 mmHg (计算值)^*, 245.1 - 248 °C (实验值)
• 闪点: 90.6 °C (计算值)^*, 90 °C (实验值)
• 溶解度: 水: 溶解 (实验值)
• 折射率: 1.436 (计算值)^*, 1.452 (实验值)

^* 使用计算机软件 Advanced Chemistry Development (ACD/Labs) Software.

安全数据

• 危险品标志: GHS05;GHS07 危险
• 危害标签: H315-H318-H319-H335
• 防护标签: P261-P264-P264+P265-P271-P280-P302+P352-P304+P340-P305+P351+P338-P305+P354+P338-P317-P319-P321-P332+P317-P337+P317-P362+P364-P403+P233-P405-P501

危害分类

危害	分类	类别码	危害标签
严重眼损伤	Eye Dam.	1	H318
皮肤刺激	Skin Irrit.	2	H315
特定目标器官毒性—单次接触	STOT SE	3	H335
眼刺激	Eye Irrit.	2	H319
致癌性	Carc.	2	H351

chemBlink 化学品故事

2-(2-氯乙氧基)乙醇（CAS 628-89-7）是一种同时具有氯代烷、醚和醇三种结构特点的小分子有机化合物，主要作为有机合成和药物合成中间体使用，也称为二甘醇单氯醇。其分子式为 C₄H₉ClO₂，分子量为 124.57，结构可以写成 ClCH₂CH₂OCH₂CH₂OH。

这个分子最有意思的地方，是两端具有完全不同的反应功能。

一端是氯乙基。氯连接在饱和碳原子上，在适当条件下可以作为离去基，被含氮、含氧、含硫等亲核试剂取代。

另一端则是羟基。羟基可以形成酯、被氧化、转化成其他官能团，也可以一直保留到最终目标分子中。

两端之间还有一个醚氧，使整条四碳链具有一定柔性和极性。

因此，2-(2-氯乙氧基)乙醇很像一个两端功能不同的“分子连接臂”：一端负责把整个链条接到另一个分子上，另一端则继续保留，等待后面的化学反应或者直接成为最终结构的一部分。

它在药物合成中一个非常明确的实例，就是喹硫平的制备。

喹硫平是一种二苯并硫氮杂卓类抗精神病药，其分子中含有哌嗪环，同时哌嗪氮上连接一条 2-(2-羟基乙氧基)乙基侧链。公开的生产工艺明确使用 2-(2-氯乙氧基)乙醇来安装这条侧链。

在经典路线中，先制备 11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓，然后让它与 2-(2-氯乙氧基)乙醇在碱存在下反应。

哌嗪上的氮原子具有亲核性，可以进攻与氯相连的碳。

氯离开，新的碳氮键形成。

这个过程可以简化表示为：

哌嗪-NH + ClCH₂CH₂OCH₂CH₂OH

→

哌嗪-N-CH₂CH₂OCH₂CH₂OH

值得注意的是，链条另一端的羟基没有被破坏。

这正是这个原料设计得很巧妙的地方。氯只是一个暂时存在的离去基，它的任务是帮助建立新的碳氮键；而羟基从一开始就已经位于最终喹硫平所需要的位置，可以随着后续合成一直保留下来。

因此，在这个反应中，2-(2-氯乙氧基)乙醇并不是一个最终会完全消失的辅助试剂。除了氯以外，它的大部分原子都会成为最终药物结构的一部分。

这与催化剂、保护基或者只负责促进某一步反应的试剂很不一样。它是一种真正的结构单元。

氯代烷具有这种用途，是因为碳氯键在适当条件下可以发生亲核取代。含氮亲核试剂能够取代氯，从而把两个原本分开的分子片段连接起来。

中间的醚氧则提供另一种性质。醚键具有一定柔性，同时氧原子可以接受氢键，因此能够影响整个分子的极性和空间形状，但又不像带电基团那样显著改变酸碱性质。

末端羟基进一步增加了化学功能。羟基能够参与氢键，也可以在后续合成中进一步酯化、氧化或者转变成其他官能团。

因此，一个只有四个碳原子的小分子，实际上已经预先安排了三种不同的化学任务：氯负责连接，醚负责形成柔性间隔，羟基负责保留进一步反应能力。

围绕喹硫平的工业生产，这一步烷基化反应后来进行了大量工艺优化。

较早的路线反应时间较长，也容易产生相关杂质。后续工艺通过改变碱、溶剂、相转移催化剂以及水的加入方式，提高反应效率并降低杂质形成。

一项公开专利特别研究了在水存在下，让哌嗪中间体与 2-(2-氯乙氧基)乙醇反应。专利报告，这样可以减少杂质生成，并使所得喹硫平的色谱纯度超过 99.7%。

这个例子很好地说明了实验室化学与药物工业生产之间的差别。

从结构式看，这只是一个相当直接的亲核取代反应。

但是放大到工业生产以后，化学家还必须考虑过量烷基化、未反应原料、降解物、溶剂、反应时间、温度以及后处理过程中产生的各种相关杂质。

2-(2-氯乙氧基)乙醇因此还具有另一个很有意思的身份。

在反应开始时，它是有意加入的原料。

而在药物生产结束以后，如果还有少量没有反应完全的 2-(2-氯乙氧基)乙醇残留下来，它就变成了需要检测和控制的杂质。

2007 年发表的一项分析研究专门建立了气相色谱方法，用于测定喹硫平中残留的 2-(2-氯乙氧基)乙醇。

同一种化学物质，在生产过程的不同阶段，可以从“必须加入的原料”变成“必须除去的残留物”。

这个变化很好地体现了药物工艺化学对物质身份的理解：一个化合物究竟是原料、中间体还是杂质，有时候并不取决于它的分子结构，而取决于它在整个生产流程中出现的位置。

2-(2-氯乙氧基)乙醇还可以用于制备其他双官能团中间体。例如，氯可以被叠氮基取代，形成 2-(2-叠氮乙氧基)乙醇，而另一端的羟基仍然保留。这样又得到一个具有两种不同反应能力的小型连接分子。

这进一步说明了这个化合物最核心的特点：它不是一个复杂骨架，而是一个结构非常紧凑的双功能连接单元。

一端用来形成新的化学键。

另一端保持可继续反应。

中间的醚键则提供适当的距离和柔性。

工业上，这个化合物还可以从二甘醇相关体系制备。公开专利描述了二甘醇与氯化氢反应以后，通过萃取和蒸馏得到高纯度 2-(2-氯乙氧基)乙醇的方法。

因此，2-(2-氯乙氧基)乙醇很好地说明了一个看似普通的工业小分子怎样进入复杂药物结构。

它没有复杂的稠合杂环，没有手性中心，也没有特别庞大的分子骨架。

它真正的价值只是把几个非常普通的原子按照恰当顺序排列起来。

在喹硫平合成中，氯标记了应该连接的位置，醚氧留在柔性侧链中，末端羟基一直保留到最终药物。

四个碳、两个氧和一个最终离开的氯，就足以构成现代药物分子中一个非常容易辨认的结构片段。

References

1. NIST Chemistry WebBook. Ethanol, 2-(2-chloroethoxy)-, CAS 628-89-7.

2. WO 2008/121415 A2. Improved process for preparing quetiapine fumarate.

3. WO 2010/100623 A1. Process for the preparation of quetiapine fumarate.

4. Stolarczyk, E. U.; Groman, A.; Kaczmarek, L. S.; Golebiewski, P. (2007). "GC method for quantitative determination of residual 2-(2-chloroethoxy) ethanol (CEE) and N-methyl-2-pyrrolidinone (NMP) in quetiapine." Acta Poloniae Pharmaceutica, 64, 187-189.

5. JPS58109441A. Preparation of 2-(2'-chloroethoxy)ethanol.